Scheme 4. Peptide Cyclization via the acyl azide（X=Z or Boc，R=Me，Et，Bzl）
Bodansky最早应用迭氮法合成了cyclo(D-Ala-D-Ala-Val-D-Leu-Ile)，虽然上述环肽不具有其母体化合物malformin的生物活性，但合成它为应用迭氮法合成环肽开辟了前景[35]。
应用迭氮法合成环肽的另一个成功的例子是内皮素拮抗剂的合成。Endothelin(ET)是一种高效的血管收缩剂，由21个氨基酸残基组成[36]，其受体拮抗剂之一cyclo(D-Trp-D-Asp(OtBu)Fmoc-Ser-D-Val-Leu)的合成过程[37]如下：
DPPA系二苯基磷酰基迭氮化物，是一种稳定的液体，沸点157°C，用二苯基磷酰氯和NaN3在丙酮中室温反应很方便地得到，可以直接用作多肽偶联的缩合剂[38]，近年来多用于环肽的合成[39-41]。
Arg-Gly-Asp（RGD）是多种细胞外蛋白与整合素相互作用时被整合素识别的关键序列，对含有该序列环肽的合成报道很多[42-45]。Kessler等用固相合成仪SP650合成了13个含RGD序列的线性六肽和七个含RGD序列的线性五肽，N端和C端均游离的直链肽在稀溶液中以DPPA为缩合剂，保持pH 8.5~9，反应4天，得到相应的环六肽和环五肽，收率在15%~50%之间。生物活性实验表明所有的环六肽对细胞粘附的抑制作用均明显低于线性肽GRGDS。环五肽中也只有Cyclo(RGDdFV)和Cyclo(RGDFd-V)对Laminin P1的细胞粘附具有明显的抑制作用[46-48]。
对于某些在碱性条件下易分解的目的物，反应过程当中应用惰性气体进行保护，例如，线性多肽H-Asp(Fmoc)- d-Ser-Phe- D-Phe- Arg- Gly - OH在无水DMF中，加入5倍量NaHCO3和10倍量DPPA，反应66小时，得到收率仅为3%的纤维蛋白原受体拮抗剂Cyclo(Asp-D-Ser- Phe-D-Phe-Arg-Gly);若改变NaHCO3和DPPA用量，并且反应过程中用氩气保护，反应三天，可得到产率高达39%的上述环肽.两种条件下所得收率有如此大的差别，主要原因是目的物在碱性条件下易分解[40]。
以DPPA为缩合剂合成环肽时，除了用NaHCO3、Na2CO3为无机碱外，也常使用KH2PO4。例如能够与鸦片受体结合的环肽Try-C[D-A2bu-Phe-Phe-(L or D)-Leu]的合成中，就使用了KH2PO4这样的弱碱催化，收率高达75%[49-50]。用同样的方法合成Somatostatin的类似物Cyclo(Lys-Phe-D-Trp-Lys-Thy-Phe)，收率也达到了42%[51]。
以DPPA为缩合剂合成环肽时，有机碱常用三乙胺[52]（Et3N）、N-甲基吗啉（NMM）和二异丙基乙胺（DIEA），这三种弱碱能够与有机溶剂混溶，用量远远少于NaHCO3和KH2PO4，而且NMM和DIEA不易引起消旋。
2.环肽合成中新型缩合剂
2.11-羟基-7-氮杂苯骈三唑（HOAt）衍生物
近年来，HoAt类多肽合成缩合剂发展迅速，这类缩合剂包括TAPipU[O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-penta-methyl enuronium tetrafluo roborate]、HAPyU[O-(7-azabenzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-bis(tetra methylene) uronium hexafluoro phosphate]、PyAOP(7-azabenzo triazol -1- yloxyl - trispyrrolidino phosphonium hexa fluorophosphate)和HATU [O - (7 - azabenzotriazol -1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate]等。使用这些缩合剂不仅反应速度快，而且手性不受损害[53-55]。
Ehrlich等考察了不同缩合剂对GnRH衍生物十肽H-Nal-d-Cpa-d-Pal-Glu-Tyr-d-Arg-Leu-Arg-Pro-Lys(Ac)-OH环合反应的影响，发现HAPyU和TAPipU是环肽合成中非常有效的缩合剂，直链肽浓度在1.5mmol/L时，30分钟内环合反应即完成。反应当中，缩合剂一般需要过量10%以保证反应完全。若增加溶液中线性多肽的浓度可以促使环合反应更快地发生。例如，线性十肽浓度在0.1M时，加入上述两种缩合剂，两分钟内即发生环合；此外，令人惊奇的是，即使线性多肽浓度高达0.2M时，也未发生分子间缩合反应，这表明在首尾和侧链环合反应中，稀溶液也许是不必要的。比较HAPyU和TAPipU在合成过程中对环肽消旋的影响，发现HAPyU更少引起消旋化反应，以TAPipU为缩合剂合成环六肽Cyclo[Val-Arg-Lys(Ac)-Ala-Val-Tyr]时，收率为25%，引起末端酪氨酸的消旋化达8%，若以HAPyU为缩合剂时，30分钟内可得到55%收率的环六肽，D-构型酪氨酸-异构体不足0.5%[56-57]。
